Esta investigación sobre terapia génica es fruto de más de 20 años de estudio preclínico y de siete años de seguimiento de pacientes con anemia de Fanconi, una compleja enfermedad que suele manifestarse en edad pediátrica y que afecta a las propias células madre de la médula ósea.
El ensayo clínico en fase I/II ha sido promovido por la Fundación del Hospital Niño Jesús de Madrid, mientras que el ensayo de seguimiento a largo plazo tiene como promotora a la empresa Rocket Pharmaceuticals Inc.
El investigador principal de los ensayos clínicos es el doctor Julián Sevilla con el apoyo de la doctora Josune Zubicaray, ambos hematólogos de la Unidad de Terapias Avanzadas del Hospital Infantil Universitario del Niño Jesús y miembros del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades raras (Ciberer).
La dirección científica está a cargo del profesor Juan Bueren, con la estrecha colaboración de las doctoras a Paula Río, primera autora de este trabajo, y Susana Navarro, todos ellos investigadores del Ciemat -organismo dependiente del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades-, del Área de Enfermedades Raras del Ciberer y del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD).
El subtipo A de la anemia de Fanconi
La anemia de Fanconi está caracterizada por la pérdida progresiva de las células de la sangre, lo que se traduce frecuentemente en infecciones severas, astenia y hemorragias, proceso conocido como fallo de médula ósea. Asimismo, provoca una alta predisposición al cáncer, tanto de las células sanguíneas como de otro tipo de tejidos.
El equipo investigador español ha demostrado en pacientes afectados por el subtipo A de la anemia de Fanconi (causado por mutaciones en el gen FANCA) que, incluso en ausencia de acondicionamiento con quimioterapia, la autotransfusión de células madre hematopoyéticas corregidas del defecto genético facilita el aumento progresivo de las células corregidas en la mayor parte de los pacientes.
En dos de los pacientes tratados, la proporción de células corregidas alcanzó niveles superiores al 90 por ciento, permitiendo así corregir la historia natural de la enfermedad, en este caso consistente en la caída progresiva de las células sanguíneas.
“Los resultados preliminares de este estudio clínico los publicamos en 2019, en donde demostramos por primera vez que incluso en ausencia de quimioterapia, la autotransfusión de las células madre corregidas permitía el injerto progresivo de células curadas del defecto genético en pacientes con anemia de Fanconi”, apunta la doctora del Río.
Alternativa al trasplante de médula
Si se consolida la eficacia terapéutica de este tratamiento de terapia génica para la anemia de Fanconi, se podría convertir en el tratamiento de elección en el momento del diagnóstico y se plantearía como una alternativa al trasplante de médula ósea.
Hasta ahora, la única terapia definitiva del fallo de médula ósea de estos pacientes estaba basada en el trasplante de médula ósea de un donante sano compatible. Aunque esta terapia ha mejorado mucho durante los últimos años, requiere tratamientos de acondicionamiento con quimioterapia para prevenir las reacciones de rechazo, y está asociada a riesgos, tanto a corto como largo plazo, lo que con frecuencia supone hospitalizaciones prolongadas.
Un proceso complejo
La cantidad de células madre hematopoyéticas (las generadoras de las células de la sangre) es escasa en los pacientes con anemia de Fanconi ya que las van perdiendo con la edad y terminan necesitando un trasplante al originarse una insuficiencia de médula ósea.
El primer reto, llevado a cabo en los hospitales del Niño Jesús y Vall d’Hebrón, fue reclutar pacientes y potenciar la movilización de sus células madre a la sangre mediante una combinación de fármacos que no se había utilizado en estos pacientes. Una vez movilizadas, las células madre tenían que extraerse de la sangre.
Esas muestras fueron tratadas en el laboratorio o sala blanca del CIEMAT donde se les introdujo la versión correcta del gen mutado, el gen Fanconi A (FANCA).
Y para que la copia correcta del gen llegara a las células dañadas fue necesario alojarlo en un vector viral, derivado de un lentivirus, que sirviera de vehículo. Este vector ha sido diseñado en el CIEMAT.
El siguiente paso fue infundir las células madre corregidas a sus propios donantes concentrados en el Hospital Niño Jesús de Madrid.
“El trabajo en equipo de numerosos expertos en la investigación básica, genética y preclínica de la anemia de Fanconi, junto a especialistas clínicos de esta enfermedad, ha permitido que España haya sido pionera en demostrar que una terapia génica que no requiere de quimioterapia alguna haya mostrado eficacia terapéutica en pacientes con anemia de Fanconi”, afirma el investigador Juan Bueren.
Los siguientes pasos
Con objeto de que la terapia génica de la anemia de Fanconi fuera una terapia consolidada para un elevado número de pacientes, Ciemat, Ciberer y el IIS-FJD firmaron en 2016 un acuerdo de licencia con una empresa farmacéutica recién creada, Rocket Pharmaceuticals.
Esta empresa ha actuado como promotor del ensayo clínico que está permitiendo realizar el seguimiento de los pacientes durante los 15 años necesarios en este tipo de terapias, y ha iniciado un nuevo ensayo clínico global en Estados Unidos, Reino Unido y España, cuyos resultados están confirmando los obtenidos en el estudio clínico español.
En la actualidad, Rocket Pharmaceuticals se encuentra realizando las gestiones necesarias con las agencias reguladoras de medicamentos de Europa (EMA) y Estados Unidos (FDA) para obtener la autorización de comercialización de esta nueva terapia para pacientes con anemia de Fanconi del subtipo A.
Además, ha sufragado nuevos estudios preclínicos para expandir el tratamiento a pacientes con anemia de Fanconi de otros subtipos, en particular FA-C y FA-G.
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